La méthylation est un phénomène biochimique naturelle qui consiste à l’ajout d’un groupement méthyl (-CH3) soit sur l’ADN, soit sur les protéines qui entourent l’ADN (les histones). Cet ajout se fait à partir de la S-adenosyl méthionine (donneur de methyl) par l’intermédiaire de la méthionine adenosyltransferase qui catalyse cette transformation en libérant un groupement méthyl et en formant l’homocystéine. L’homocystéine est ensuite reformée en méthionine via le On Carbone Cycle couplé au cycle des folates dans lequel intervient le gène MTHFR. Une mutation du gène MTHFR inhibe la transformation de l’homocystéine en méthionine, avec accumulation d’homocystéine, et augmentation des phénomènes de stress oxydant.

Le groupement méthyl se fixe sur l’ADN grâce à la DNA méthyl transferase et sur les histones grâce aux Histone méthyl transferase.

Ces phénomènes de méthylation ont, avec d’autres acteurs comme les RNAi, un rôle majeur dans la régulation des gènes (activation ou répression) sans qu’il y ait de modification de la structure de l’ADN. Cette régulation des gènes, sans qu’ils soient modifiés, est appelée épigénèse ; certains gènes étant en plus soumis à des phénomène d’empreinte parentale par ce même mécanisme.

Pendant la gamétogénèse et l’embryogénèse ces phénomènes épigénétiques sont particulièrement marqués, avec des phases de déméthylation puis de re-méthylation (épargnant les gènes soumis à empreinte parentale) avec des cinétiques différentes entre le génome paternel et le génome maternel. Des perturbations du cycle des folates et du One Carbone Cycle ont un effet néfaste sur ces mécanismes de méthylation, entrainant des anomalies à la fois sur la gamétogénèse et sur le développement embryonnaire.

Avec les techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP), ces processus de méthylation/déméthylation peuvent être perturbés, et plusieurs publications font états de différences de profil de méthylation entre les enfants nés de grossesses naturelles par rapport à ceux nés après AMP, avec des hypothèses d’impacts pathogènes sur ces enfants. Différentes hypothèses sont mises en avant pour expliquer ces modifications liées à l’AMP, notamment l’impact de l’hyperstimulation ovarienne et des conditions de culture embryonnaire in vitro, mais aussi l’impact de la population infertile.

Ces anomalies de méthylation peuvent également avoir des conséquences sur l’implantation embryonnaire à travers le développement jusqu’au stade blastocyste et le développement du placenta. Concernant le développement jusqu’au stade blastocyste, la différenciation entre le trophectoderme et la masse cellulaire interne est médiée par des différences de méthylation entre l’ADN maternel et l’ADN paternel de l’embryon. Les phénomènes d’empreinte permettent à certains gènes d’échapper à ces modifications de méthylation, et ainsi au génome paternel de contrôler le développement des tissus extra-embryonnaire (placenta) pendant que l’embryon est sous le contrôle du génome maternel.

Les phénomènes de méthylation (donc d’épigénèse) sont également très sensibles aux phénomènes extérieurs et notamment aux dysrupteurs endocriniens qui peuvent, par ce biais, entraîner des modifications de régulation de la spermatogénèse, de l’ovogénèse et du génome du fœtus. Ces anomalies sont trans-générationelles, les ovaires et les testicules fœtaux étant en plus très sensibles aux perturbations environnementales pendant la grossesse, liées à l’alimentation, aux bisphénols des plastiques, à la pollution de l’air, et aux nano-particules. Ces impacts sont amplifiés lorsqu’il y a une anomalie de recyclage de l’homocystéine en méthionine par le One carbone cycle, liée par exemple à une mutation du gène MTHFR. Dans ce cas, une solution thérapeutique est possible en donnant jusqu’à la fin de la grossesse le dérivé du folate, le 5 méthyl tétra-hydrofolate ce qui permet de court-circuiter cette anomalie et de faire tourner le cycle des folates et celui du One Carbone Cycle permettant la transformation efficace de l’homocystéine en méthionine.

Les anomalies du One Carbone Cycle entraine également une augmentation de stress oxydant potentiellement impliqué dans différentes pathologies, notamment en infertilité : anomalie du spermogramme, endométriose, syndrome des ovaires poly-kystique …

Le One carbone cycle est un phénomène biochimique présent dans toutes les cellules, permettant la régulation efficace des phénomènes épigénétiques, et impactant ainsi de manière significative sur la fertilité. Il doit être pris en compte d’une part dans la réflexion sur les diagnostics d’infertilité et d’évolutions pathologiques de la grossesse (d’autant plus qu’il y a une solution thérapeutique), et d’autre part sur la composition des milieux de cultures in vitro avec la présence des amino-acides nécessaires pour limiter ces impacts.

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