Curent issues in medically assisted reproduction an genetics in Europe : research, clinical practice, ethics, legal issues and policy.

Harper J, Geraedts J, Borry P, Cornel MC, Dondorp WJ, Gianaroli L, Harton G, Milachich T, Kääriäinen H, Liebaers I, Morris M, Sequeiros J, Sermon K, Shenfield F, Skirton H, Soini S, Spits C, Veiga A, Vermeesch JR, Viville S, de Wert G, Macek M Jr; ESHG, ESHRE and EuroGentest2. Hum Reprod. 2014 Aug;29(8):1603-9. doi: 10.1093/humrep/deu130. Epub 2014 Jul 8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25006203
 

En 2004, la Société Européenne de Génétique Humaine (ESHG) a décidé de se rapprocher de la Société Européenne de Reproduction et d’Embryologie Humaine (ESHRE) afin de voir comment devaient être réalisés les actes d’Assistance Médicale à la Procréation en toute sécurité et fiabilité sur le plan génétique. En 2012 un groupe d’experts des deux sociétés s’est de nouveau réuni afin de voir quelles ont été les évolutions depuis 7 ans.

Différentes directives européennes ont eu un impact sur l’activité d’AMP, notamment la directive « tissus et cellules » (CE DIR 23 2004) actuellement en cours de révision mais elles ont déjà conduit plusieurs pays européens à modifier leurs normes de sécurité et de qualité dans les procédures cliniques et biologiques d’AMP. Les auteurs notent ici l’importance du nombre de patients traversant les frontières afin d’avoir accès à des prises en charge en infertilité pour des soins juridiquement interdits dans leurs pays. Les principales raisons étant fondées sur l’interdiction de la technique elle même ou sur les caractéristiques des patients (âge, orientation sexuelle …) (Shenfield et al, 2010).

D’autres défis sont également apparus comme la possibilité de conserver des ovocytes avec une plus grande efficacité grâce à la vitrification, permettant ainsi la création de banque d’ovocytes (Cobo et al, 2008).

Sur le plan diagnostic de l’infertilité féminine, les auteurs rappellent que plusieurs pathologies étant multifactorielles, les tests génétiques n’apportent pas actuellement d’intérêt à la prise en charge des couples, comme c’est par exemple le cas pour des pathologies comme le syndrome des ovaires polykystiques, ou l’endométriose.

Ceci étant, les tests génétiques doivent être demandés dans plusieurs situations :

• en cas d’insuffisance ovarienne prématurée, une analyse chromosomique (caryotype) et une recherche de l’extension de triplets au niveau du gène FMR1 (recherche de l’X fragile) (Foresta et al, 2002)
  ​
• d’autres causes plus rares comme la mutation du gène FOXL2 d’un syndrome de Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus inversus) (Beysen et al, 2009) ; la mutation du gène GLAT de la galactosémie (Calderon et al, 2007) ; la mutation POLG associée à une pathologie mitochondriale (Tong et al, 2010) ; les mutations des récepteurs à la FSH ou à la LH (De Vos et al, 2010 ; Persani et al, 2010).
   
• d’autres causes plus rares comme l’insensibilité aux androgènes (Hugues et al, 2012) ou une hyperplasie des surrénales peuvent être recherchées.
   
• en cas de fausses couches à répétition (à partir de 3) un caryotype des deux membres du couple doit être réalisé (Rull et al, 2012). Le bilan de thrombophilie doit encore confirmer son utilité clinique à travers des méta-analyses (McNamee et al, 2012).

Les nouvelles technologies comme la CGH array, le séquençage haut débit (génome entier ou exome) permettront certainement dans un avenir proche d’identifier de nombreux gènes en cause dans l’infertilité féminine.

Dans le cas de l’infertilité d’origine masculine, certains tests génétiques doivent être effectués. Les patients avec une azoospermie ou une oligozoospermie sévère doivent subir des tests génétiques (Stahl et Schlegel, 2012). En premier lieu doit être demandé un caryotype ; examen de choix dans ces situations où une anomalie chromosomique de structure équilibrée, ou une anomalie de nombre des gonosomes doivent être recherchée. Au premier rang des anomalies de nombre se trouve le caryotype 47,XXY et ses différentes formes mosaïques entrainant un syndrome de Klinefelter (Maiburg et al, 2012).

Les auteurs rappellent également qu’en cas d’azoospermie ou d’oligozoospermie sévère d’origine non excrétoire, la recherche de la microdélétion du chromosome Y dans la zone AZF doit être effectuée (Simoni et al, 2008). Cette analyse moléculaire permet de savoir quelle est l’importance de cette microdélétion et quelles zones AZF sont touchées. Les microdélétions des zones AZFa et/ou AZFb sont très péjoratives pour l’obtention de spermatozoïdes au niveau testiculaire, alors qu’une microdélétion de la zone AZFc permet une conservation au moins partielle de la spermatogenèse (Patrat et al, 2010).

L’analyse du gène CFTR et la recherche d’une des nombreuses mutations de ce gène est indiquée en cas d’agénésie bilatérale des canaux déférents (non associée à une anomalie rénale), pathologie autosomique récessive représentant une forme mineure de mucoviscidose (pathologie CFTR-RD). Il a été également décrit que des mutations du gène CFTR peuvent être impliquées dans des anomalies de la capacité fécondante du spermatozoïde, donc dans certaines formes d’infertilité masculines (Xu et al, 2007).

Comme dans le cas de l’infertilité féminine, l’utilisation des nouvelles technologies n’est pas encore faite en routine. Ceci étant, certains variants de polymorphisme nucléotidiques (SNP) ont été significativement associés à une diminution du nombre de spermatozoïdes (Hu et al, 2012). Mais pour le moment, il n’y a pas encore d’intérêt à utiliser ces tests en routine diagnostic.

Les auteurs soulignent ensuite l’importance que ces diagnostics génétiques soient impérativement accompagnés d’un conseil génétique, à la fois pour la prise en charge du patient lui même tant sur le plan clinique que psychologique, mais également pour des aspects familiaux et sociaux. Cet aspect de conseil génétique est également particulier en AMP en raison de l’intérêt de l’enfant à naître.

Lorsque l’anomalie génétique est en cause dans l’infertilité, il est nécessaire que cette anomalie soit expliquée au couple à la fois dans le cadre de la prise en charge de son infertilité, mais également pour les implications éventuelles de cette anomalie dans sa fratrie et éventuellement pour l’enfant à naître. Dans le cas  où l’anomalie génétique n’entraine pas une infertilité mais un risque d’avoir un enfant atteint d’une affection d’une particulière gravité, le couple qui ne souhaite pas prendre le risque d’une grossesse avec naissance d’un enfant atteint ou d’une interruption médicale de grossesse suite à un diagnostic prénatal, a le choix entre le don de gamètes, l’adoption, ou le diagnostic pré-implantatoire. Dans cette dernière situation, le groupe de travail rappelle que le conseil génétique doit être réalisé par des professionnels habitués à ce type de prise en charge.

Le diagnostic pré-implantatoire permet de « sélectionner » les embryons indemnes de l’anomalie génétique ou chromosomique préalablement identifiée (et dans le cas où le diagnostic est possible sur l’embryon) chez un des deux partenaires du couple, voir chez les deux partenaires. Dans ces situations, la fécondation in vitro n’est pas utilisée comme traitement de l’infertilité, mais afin d’obtenir un nombre suffisant d’embryons permettant d’avoir le choix de l’embryon à transférer. Des screening génétique pré-implantatoires sont également utilisés dans des situations d’âges maternels avancés, d’échecs répétées de FIV ou de fausses couches répétées à caryotype normal, voir même en cas de facteurs d’infertilité masculins sévères. Les analyses peuvent être réalisées sur le globule polaire, ou sur un blastomère d’un embryon au stade de 4 à 8 cellules, ou encore sur des cellules du trophectoderme d’un blastocyste (Harton et al, 2011).

Les techniques utilisées ont été au départ l’amplification génique (PCR) pour rechercher une anomalie génétique identifiée chez le parent ou l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) dans le cas d’une identification d’anomalie chromosomique. Plus récemment les techniques sur puce à ADN commencent à remplacer la technique de FISH pour les analyses chromosomiques (Harper et Harton 2010). Les avancées concernant ces technologies de ces puces à ADN, notamment par l’analyse de polymorphisme nucléotiques (SNP : single nucleotid polymorphism) permettra d’avoir plus d’informations génétiques sur chaque embryon, mais le groupe de travail insiste sur le fait que l’utilisation de ces développements technologiques devra être encadrée par des guides de bonnes pratiques, des algorithmes d’interprétation, l’ensemble dans un cadre éthique défini. Les auteurs rappellent que le screening cytogénétiques des embryons à transférer en utilisant la technique de FISH (en l’absence d’anomalie chromosomique chez un des deux parents) n’a pas fait la preuve de son efficacité (Harper et al, 2010). Le groupe de travail de l’ESHRE a initié une étude multicentrique afin de savoir si l’apport des puces à ADN pourrait avoir un intérêt pour le screening des embryons en cas d’âge maternel avancé.

Il est maintenant bien établi que les anomalies chromosomiques sont inhérentes à l’embryon humain. Les auteurs de l’article rapportent les méta-analyses montrant que seuls 22% des embryons au stade clivé sont euploïdes (Van Echten-Arends et al, 2011) et 45% au stade blastocyste (Fragouli et Wells, 2011). Les erreurs mitotiques pendant les divisions embryonnaires entrainent des mosaïques embryonnaires et  ne permettent pas de connaître le statut chromosomique des cellules non analysées. Les nouvelles technologies d’analyse de l’ADN permettront d’aller plus loin dans l’analyse du génome embryonnaire, mais le groupe de travail insiste sur le fait que ces évolutions devront être particulièrement encadrée à la fois sur le plan médical, éthique et sociétal ; cet encadrement devant être initié à la fois par la communauté médicale de la génétique et de la médecine de la reproduction (Dondorp et De Wert, 2013).

Le consortium insiste ensuite sur le fait que la norme d’accréditation ISO 15189 (version 2012)  doit être utilisée et l’accréditation mise en place dans les laboratoires de génétiques, y compris dans les laboratoire travaillant dans le domaine du diagnostic préimplantatoire. Cette norme entre autre à travers la formation des personnels, la validation des méthodes utilisées, les contrôles qualité interne et externe est la voie nécessaire pour assurer la qualité globale du laboratoire. Le consortium de l’ESHRE recommande que tous les laboratoires de diagnostic préimplantatoire soient accrédités selon cette norme.

Les tests génétiques sont généralement utilisés dans des centres médicaux spécialisés permettant de rendre les résultats accompagnés d’un conseil génétique. Mais depuis quelques années, de plus en plus de sociétés font la publicité de vente de tests génétiques soit directement aux patients (« consommateur »), soit par l’intermédiaire de médecins non spécialisés dans ce domaine. Ces tests couvrent une très large gamme de domaine, comme les maladies mendéliennes (maladies rares), des traits génétiques liés au mode de vie, la phamacogénomique, les tests prénataux non invasifs, des tests généalogiques, voir même des tests de « relations amoureuses » ou des profils de risque génomiques en fonction de certaines conditions. Ces différents tests entrainant de vrais problèmes éthiques et pratiques.

Il est maintenant probable que des tests d’exploration du génome entier seront bientôt vendus directement aux consommateurs, posant encore plus de problèmes éthiques dans la mesure où ils donnent une information sur le génome entier de l’individu (Su et al, 2011), signifiant que chaque trait phénotypique ou altération pourrait être associée à un SNP. Ces offres sur Internet créent un véritable problème dans la mesure où l’offre de recherche d’anomalies est très large, en contradiction avec ce qui est fait habituellement où les recherches d’anomalies sont ciblées. Dans ce contexte, les auteurs mettent en garde sur le fait que les patients sont confrontés seuls à l’interprétation d’un nombre important de données et de résultats relevant d’une interprétation spécialisée.

Le consortium a également soulevé une question qui revient souvent en AMP, à savoir si ces techniques pouvaient avoir une influence épigénétique sur l’embryon humain in vitro. L’épigénétique joue un rôle dans la structure tertiaire du génome et dans la régulation de son expression. Des études sur l’animal ont montré que les inductions d’ovulation, les techniques de culture in vitro à travers la composition des milieux pourraient entrainer des modifications épigénétiques avec un impact sur le fœtus et l’embryon ; voir sur le poids du nouveau né, comme cela a été décrit dans le syndrome du « gros veau » (Velker et al, 2011). Chez l’Humain, des études complémentaires doivent être réalisées afin de comprendre le plus faible poids de naissance des enfants nés suite à une AMP (Dumoulin et al, 2011). De même des anomalies de gènes soumis à empreinte parentale ont également été mises en cause suite à des AMP, sans que cela ait été réellement démontré.

Néanmoins le groupe de travail encourage les  études qui pourraient permettre de mieux comprendre l’influence des techniques d’AMP sur les phénomènes épigénétiques.

Les membres du groupe de travail ont ensuite soulevé la problématique des risques d’anomalies congénitales dans les populations nés d’AMP. Même si certaines études montrent une augmentation du risque (Reefhuis et al, 2009), ils concluent que les études actuelles n’ont pas la puissance suffisante pour parler d’une augmentation du risque d’anomalie congénitale après AMP. Ils insistent sur le fait que des études doivent être entreprises sur le plan international afin de recueillir de très grandes cohortes et en intégrant une recherche pluridisciplinaire.

Le groupe de travail a ensuite fait l’état des lieux sur les cellules souches embryonnaires et les grands espoirs qu’elles suscitent en terme de médecine régénérative. Ces cellules souches embryonnaires sont pluripotentes et peuvent se différencier en différents tissus. Ils rappellent qu’une percée importante a été réalisée avec la possibilité de reprogrammer des cellules somatiques différenciées en état pluripotent (induit par l’expression de 4 gènes que sont OCT4, KLF4, SOX2, C-MYC). Mais ils insistent aussi sur le fait que même si ces cellules pluripotentes sont porteuses d’espoir, elles présentent également des risques de part leur instabilité qui les fait ressembler à des cellules cancéreuses avec instabilité de leur génome entrainant anomalies chromosomiques, amplification génomique (Spits et al, 2008), mutations mitochondriales (Van Haute et al, 2013) et modifications épigénétiques (Amps et al, 2011). Les auteurs précisent donc que d’autres travaux sont encore nécessaires pour obtenir des conditions de culture limitant leur instabilité.

Les membres du groupe s’interrogent également sur les différences d’accès aux différentes techniques d’AMP en fonction des pays ; ces différences parfois restrictives entrainant des mouvements de patients entre les pays (Shenfield et al, 2010), d’où une injustice sociale. Ils pensent que cela devrait inciter les états membres de l’Union Européenne à avoir une réflexion sur ce point. Une même réflexion doit également être engagée sur l’impact de la génétique dans l’organisation des systèmes de soins.

Enfin les membres du groupe de travail ont une réflexion sur l’éthique de la médecine de la reproduction et de la génétique. En effet, la « Task Force Ethic and Law » de l’ESHRE précise que les professionnels de l’AMP ne doivent pas participer à un acte d’AMP s’il y a un risque élevé pour le bien être de l’enfant à naître. Les membres du groupe soulèvent le point que cette obligation est en contradiction avec le cadre du conseil génétique qui insiste sur la non-directivité (De Wert, 2014).

Les auteurs insistent également sur la difficulté de certains décisions dans le cadre du DPI, notamment dans le cas du DPI avec typage HLA afin de « concevoir » un enfant permettant de sauver un frère ou une sœur (Shenfield, 2005) ou dans le cas du DPI pour anomalie mitochondriale (Bredenoord et al, 2008).

Il faut également noter la problématique des nouvelles technologies en AMP qui doivent faire la preuve de leurs efficacités, de leurs sécurités et du rapport coût-efficacité. Dans ce contexte, elles doivent être testées d’abord chez l’animal, mais il serait aussi nécessaire qu’elles soient testées sur des embryons humains. Le fait que la recherche sur l’embryon humain soit interdite dans ce contexte est un obstacle pour l’introduction de nouvelles technologies (Dondorp et De Wert, 2011).

Un autre problème soulevé par les auteurs concerne la sélection des donneurs de gamètes. Dans la mesure où les techniques génétiques permettent d’identifier de plus en plus d’anomalies génétiques en cause dans de nombreuses maladies, la question se pose de savoir jusqu’où il faut aller dans ces recherches en cas de don de gamètes et si les conditions de sélection des donneurs doivent être modifiées (Daar et Brzyski, 2009) ; le risque zéro n’existant pas, étant irréaliste et pouvant donner au donneur de fausses assurances. Ces nouvelles technologies d’étude complète du génome (Whole Génome Sequencing ou Whole Exome Sequencing) posent ainsi d’importants problèmes éthiques. Un scénario possible serait que ces tests soient proposées aux couples qui souhaitent une AMP (Handyside et Xu, 2012), cela entrainant une remise en cause complète des objectifs du DPI (De Weert, 2009). Dans ce contexte, la recherche de tests de prédisposition à des maladies à déclenchement tardif serait un vrai problème. Les membres de l’ESHG recommandent de ne pas utiliser ces tests chez les mineurs. Si c’est le cas, comment alors accepter ce type de tests pour un enfant à naître dans un contexte d’AMP. Il est clair que ces nouvelles technologies nécessiteront aussi en DPI des examens et des réflexions très minutieux (De Wert et al, 2012).

L’ensemble de ces éléments s’inscrivent dans des situations juridiques qui ne sont pas semblables entre les différents pays européens, cette diversité de règlements maintenant la mobilité des patients entre les pays dans le cadre de l’AMP. Sur le plan génétique, la directive européenne CE 98/78 relative au dispositif de diagnostic in vitro s’applique également aux tests génétiques. Elle est actuellement en cours de révision afin de mieux encadrer les tests génétiques directement vendus aux patients/consommateurs ; les principales inquiétudes étant le manque de pertinence clinique de certains tests et le défaut d’information donnés aux utilisateurs.

En conclusion les auteurs insistent sur la plus grande implication de la génétique et de l’AMP, notamment parce que les tests génétiques permettent une exploration de plus en plus complète du génome. Dans ce contexte, la communication entre les équipes d’AMP et les équipes de génétique doit être de plus en plus étroite afin de pouvoir mieux informer le patient. L’ensemble de ces nouvelles technologies et les discussions entre professionnels devant permettre une meilleure prise en charge des couples dans un contexte éthiquement acceptable.

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